新年伊始，樂普醫(yī)療（300003）集團便傳來喜訊，其旗下子公司樂普生物于2月3日通過港交所聆訊，這是樂普醫(yī)療近年來“多個孩子”上市計劃最快的一個。

樂普醫(yī)療集團的業(yè)務(wù)劃分為四個主要領(lǐng)域，即醫(yī)療器械、醫(yī)藥產(chǎn)品、醫(yī)療服務(wù)和新型醫(yī)療業(yè)態(tài)四大領(lǐng)域。自“4+7”集采以來，每一次集采都可以說是精準(zhǔn)的扎在樂普的心臟上，氯吡格雷、阿托伐他汀、冠脈支架先后被集采，并且價格降幅巨大。

毫無疑問，被多次集采后的樂普醫(yī)療集團面臨著巨大的考驗，將子公司分拆上市是最好的選擇，因此近年來樂普醫(yī)療頻繁拆分子公司上市，其旗下的三個子公司樂普生物、心泰醫(yī)療和樂普診斷先后遞交上市計劃。

不過上市過程并不如預(yù)期般順利，2020年7月，樂普醫(yī)療公告稱，擬將控股子公司樂普診斷分拆至科創(chuàng)板上市，次年6月便終止上市計劃。眼見樂普診斷無緣登陸A股，樂普生物和心泰醫(yī)療紛紛轉(zhuǎn)投港交所。

樂普生物通過港交所聆訊無疑給樂普醫(yī)療其他子公司登陸港交所打下好頭陣，那么背負樂普醫(yī)療集團“上市使命”的樂普生物質(zhì)地又如何呢?

靠買買買豐富管線，現(xiàn)金流卻捉襟見肘

樂普生物成立于2018年1月。2018年6月，公司通過收購泰州翰中及泰州奧科的控股權(quán)，取得PD-1及PD-L1管線產(chǎn)品;同年7月，公司收購上海美雅珂的控股權(quán)，從而擁有了ADC平臺，候選藥物MRG003、MRG002及MRG001的全球權(quán)利，并自主開發(fā)了公司ADC候選藥物MRG004A。公司還與康諾亞及其聯(lián)屬公司合作開發(fā)CMG901。此外，2019年，公司又從CGOncology引進CG0070溶瘤病毒以及在中國內(nèi)地、中國香港及中國澳門進行CG0070開發(fā)、制造及商業(yè)化的權(quán)利。除公司就CG0070獲授在中國內(nèi)地、中國香港及中國澳門開發(fā)、制造及商業(yè)化的權(quán)利外，公司擁有臨床及臨床前階段候選藥物及公司透過合營企業(yè)共同開發(fā)的候選藥物的全球開發(fā)及商業(yè)化權(quán)利。

經(jīng)過一系列的收購、引進以及自研，目前樂普生物擁有14種在研管線，已啟動28項臨床試驗，其中有8種臨床階段的候選藥物，3種臨床前候選藥物和3種臨床階段的聯(lián)合療法。在這8中臨床階段的候選藥物中，有5種靶向療法藥物和3種免疫治療藥物，進度最快的為HX008抗PD-1單克隆抗體。值得一提的是，在樂普生物的管線中，5種靶向療法均為當(dāng)前的大熱門：PD-1、PD-L1、EGFR、HER2及CD20，熱門靶點，也意味著市場競爭十分激烈。

與剛遞表相比，樂普生物的產(chǎn)品線更加豐富。不過樂普生物并沒有商業(yè)化收入，這也導(dǎo)致公司大額虧損。2019年、2020年及2021年前八個月，公司其他收入分別為人民幣555萬元(單位，下同)、796萬元和460萬元。由于多管線同時研發(fā)，研發(fā)支出也大幅增長，同期研發(fā)開支分別為2.29億元、3.54億元和5.09億元。因此，公司在期間內(nèi)分別虧損5.15億元、6.13億元和6.68億元。

持續(xù)燒錢搞研發(fā)，讓本不富裕的公司雪上加霜。截至2021年8月31日，公司現(xiàn)金等價物僅2.61億元。

值得慶幸的是，經(jīng)過長時間的研發(fā)，目前HX008已經(jīng)有三個適應(yīng)癥在進行注冊性試驗。2021年6月樂普生物向國家藥監(jiān)局提交HX008用于黑色素瘤的NDA申請，預(yù)計2022年獲得上市批準(zhǔn)。此外，2021年7月樂普生物還提交了HX008用于MSI-H/dMMR實體瘤的NDA前會議申請，同年10月向國家藥監(jiān)局提交HX008用于MSI-H/dMMR實體瘤的NDA申請，并獲得優(yōu)先審評資格。

PD紅海一片，后續(xù)還看ADCHX008是一種針對人PD-1的人源化單克隆抗體，可拮抗PD-1信號，以通過阻斷PD-1與其配體PD-L1及PD-L2的結(jié)合來恢復(fù)免疫細胞殺死癌細胞的能力;并且HX008采用創(chuàng)新分子設(shè)計以延長其半衰期，顯示出強大的臨床抗腫瘤活性以及良好的安全性。

與已上市或進入III期臨床試驗的所有競爭抗PD-1抗體相比，其創(chuàng)新性地采用抗體工程技術(shù)，在Fc區(qū)引入突變，提高FcRn的結(jié)合親和力，從而大幅延長其半衰期，提高患者的臨床療效及藥物依從性。在已完成的Ia期臨床試驗中，HX008的半衰期為17.15至23.51天(單次給藥)及18.41至38.16天。

針對MSI-H/dMMR實體瘤的II期臨床試驗的ORR及DCR分別達到46%及70%;黑色素瘤的臨床試驗的ORR及DCR分別達到18.5%及44.5%，與最暢銷藥物的歷史數(shù)據(jù)相當(dāng)。由于效果良好，樂普生物也正在進行多項臨床試驗，包括胃癌或胃食管結(jié)合部癌二線治療的III期臨床試驗、NSCLC的II/III期臨床試驗、TNBC的II期臨床試驗、NMIBC的II期臨床試驗及HCC的II期臨床試驗。此外，在HX008良好的安全性結(jié)果的支撐下，公司正在進行兩項關(guān)于HX008聯(lián)合治療的臨床試驗，包括HX008聯(lián)合OH2治療晚期肝癌及HX008聯(lián)合LP002治療抗PD-1治療難治的晚期黑色素瘤。

出色的臨床實驗數(shù)據(jù)，加上中國PD/PD-L1療法的市場規(guī)模正持續(xù)增長，可以說樂普生物的這款PD-1市場潛力十足。

沙利文數(shù)據(jù)顯示，2020年中國PD-1/PD-L1療法的市場規(guī)模為137億元，預(yù)期將于2025年達519億元，2030年將達582億元，2020年至2025年的復(fù)合年增長率為30.5%，2025年至2030年的復(fù)合年增長率為2.3%。2020年全球PD-1/PD-L1療法的市場規(guī)模為286億美元，預(yù)期將于2025年達626億美元，2020年至2025年的復(fù)合年增長率為17.0%。由于出現(xiàn)了其他創(chuàng)新型癌癥免疫療法，例如ADC、雙特異性抗體和溶瘤病毒療法，預(yù)計2025年至2030年全球PD-1/PD-L1的市場規(guī)模將保持相對穩(wěn)定。

除此之外，根據(jù)弗若斯特沙利文的資料，抗PD/抗PD-L1單抗藥物在中國具有未被滿足的醫(yī)療需求。抗PD-1/抗PD-L1抑制劑日益用于多種惡性腫瘤，包括黑色素瘤、NSCLC、頭頸癌、膀胱癌及腎癌。該等適應(yīng)癥的傳統(tǒng)療法主要包括手術(shù)、放療及化療。

足夠大的市場，以及HX008在多種適應(yīng)癥中的良好表現(xiàn)，該產(chǎn)品也顯現(xiàn)出極大的市場潛力。但需要注意的是，PD-1市場早已紅海一片。

PD-1/PD-L1是國內(nèi)熱門靶點，目前在中國進入臨床階段的PD-1/PD-L1藥品及候選藥品有70個。其中，PD-1相對來說更受企業(yè)青睞，目前臨床階段的PD-1有41個，PD-L1有29個，且PD-1處于研發(fā)后期的產(chǎn)品數(shù)多于PD-L1。

目前國內(nèi)已有10個PD/PD-L1產(chǎn)品獲批上市。2018年，也是進口PD-1藥物上市的同年年底，君實的特瑞普利單抗和信達的信迪利單抗雙雙獲批上市，2019年，恒瑞的卡瑞利珠單抗和百濟的替雷利珠單抗也相繼獲批上市，由此形成了國產(chǎn)PD-1的“F4”格局。2021年8月，康方的派安普利單抗和譽衡的賽帕利單抗也獲批上市，由此獲批的國產(chǎn)PD-1數(shù)量達到了6個。

PD-L1方面，2019年底至2020年初，兩個進口的PD-L1產(chǎn)品―阿斯利康的度伐利尤單抗和羅氏的阿替利珠單抗也獲批上市，目前暫無國產(chǎn)PD-L1獲批上市。

從適應(yīng)癥上看，大部分產(chǎn)品都采取了“小瘤種上市+擴展大瘤種”的策略?；羝娼鹆馨土龊秃谏亓鍪浅Ｒ姷膬蓚€首先上市的小瘤種。目前大部分PD-1/PD-L1產(chǎn)品都已經(jīng)有多項適應(yīng)癥獲批，已經(jīng)覆蓋了在中國患者人群較大的肺癌、肝癌、食管癌等適應(yīng)癥。

由于眾多PD/PD-L1上市，在醫(yī)保談判下，PD-1/PD-L1價格也持續(xù)在下降?？傮w來看，目前國產(chǎn)PD-1的年治療費用均在4-10萬，進口PD-1的年治療費用在10-15萬，進口PD-L1的年治療費用在25-35萬。

如此看來，樂普生物的PD上市即面臨諸多挑戰(zhàn)。

再看其另外的核心產(chǎn)品MRG003。根據(jù)弗若斯特沙利文的資料，截至最后實際可行日期，MRG003是目前國內(nèi)進度領(lǐng)先的處于臨床研究階段的靶向EGFR的ADC藥物，因中國尚無獲批準(zhǔn)的EGFR靶向ADC，其有望搶占市場機遇。

2021年3月，MRG003完成了Ib期試驗。根據(jù)Ib期臨床研究的結(jié)果顯示，在中國地區(qū)晚期實體瘤(包括HNSCC及NPC)領(lǐng)域，該藥物展現(xiàn)出了良好的療效和安全性。在療效可評估患者中，HNSCC的ORR為40.0%，DCR為100.0%;鼻咽癌的ORR為44.4%，DCR為88.8%。CRC患者的ORR及DCR分別為零及25.0%。

基于良好的臨床試驗結(jié)果，目前公司正在中國開展MRG003單藥在復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性晚期HNSCC、晚期NSCLC、BTC及NPC的II期臨床試驗。公司也將在在美國啟動復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性晚期HNSCC臨床研究，并根據(jù)臨床研究的資料開展MRG003其他適應(yīng)癥的臨床研究，進一步擴大整體潛在市場，以實現(xiàn)MRG003的國際性商業(yè)化。

市場空間方面，EGFR靶向療法(例如奧希替尼及西妥昔單抗)對多類癌癥的商業(yè)價值已經(jīng)獲得市場的廣泛認可。根據(jù)沙利文預(yù)測，至2025年，中國HNC、NPC、NSCLS的市場空間將達到74億元、16億元及1117億元。并且將在2030年達到130億元、28億元及1775億元。

耐藥是NSCLC治療失敗導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和疾病進展的主要原因。第一代和第二代EGFR-TKI在9至14個月后獲得耐藥，第三代EGFR-TKI治療(奧希替尼)的60.0%患者會在7個月至2年后出現(xiàn)耐藥。對于奧希替尼耐藥或奧希替尼無反應(yīng)的患者，急需開發(fā)其他創(chuàng)新藥物。

現(xiàn)有的創(chuàng)新藥物，如抗PD抗體產(chǎn)品，在NSCLC的治療中并沒有表現(xiàn)出明顯的療效。495例未選擇的NSCLC患者中，帕博利珠單抗的ORR為19.4%，中位PFS及總生存期分別為3.7個月和12.0個月。與奧希替尼相比，ORR、PFS及總生存期均相對較低。預(yù)計在奧希替尼耐藥后，會有更多創(chuàng)新藥物被開發(fā)出來用于NSCLC的治療。

根據(jù)弗若斯特沙利文的資料，截至最后實際可行日期，MRG003是目前國內(nèi)處于臨床研究階段的進度領(lǐng)先的靶向EGFR的ADC藥物，因中國尚無獲批準(zhǔn)的靶向EGFR的ADC藥物，樂普生物有望搶占市場機遇。不過，MRG003將面臨來自市場上其他EGFR靶向ADC藥物的激烈競爭。

綜合來看，樂普生物的管線盡管十分豐富，其核心產(chǎn)品PD-1上市后將面臨激烈的競爭，不過目前公司針對PD-1開展較多的適應(yīng)癥，因此該產(chǎn)品上市后，有望給公司帶來一定的現(xiàn)金流;后續(xù)產(chǎn)品中，公司的MRG003是目前國內(nèi)進度領(lǐng)先的處于臨床研究階段的靶向EGFR的ADC藥物，目前國內(nèi)沒有批準(zhǔn)EGFR靶向的ADC藥物。盡管針對EGFR靶向已有其他藥物，但作為國內(nèi)研發(fā)靠前的ADC藥物還是具有一定的市場優(yōu)勢。

如今的市場環(huán)境于以往已有所不同，盡管樂普醫(yī)療竭盡全力拆分子公司上市，但已錯過了最佳的融資時機。樂普生物的上市能否獲得市場認可仍待考究。

關(guān)鍵詞： 現(xiàn)金流 買單 僅剩