GLP-1藥物的開發(fā)創(chuàng)造了太多超預(yù)期的故事。從降糖到減肥，再到降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)、治療阻塞性睡眠呼吸暫停，也有希望解鎖慢性腎病和心衰兩大適應(yīng)癥，還有可能打開代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）和阿爾茲海默癥（AD）的巨大市場。

GLP-1藥物正憑借無可比擬的臨床價(jià)值逐步登頂藥物銷售的巔峰。2023年，司美格魯肽和替爾泊肽領(lǐng)銜多款GLP-1藥物共同支撐起了一個(gè)超350億美元的細(xì)分市場。這個(gè)市場的擴(kuò)張還在繼續(xù)。

GLP-1藥物全球銷售情況（來源：公司財(cái)報(bào)）

根據(jù)2024前三季度公司財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)，司美格魯肽大賣近206億美元，是下一屆藥王的有力候選者；替爾泊肽雖然后發(fā)，但放量迅速，創(chuàng)收超110億美元。這兩大GLP-1藥物在2024全年有望實(shí)現(xiàn)超420億美元的銷售收入，整個(gè)GLP-1藥物市場規(guī)模或?qū)⑼黄?80億美元。高盛分析團(tuán)隊(duì)已經(jīng)將2030年的全球減肥藥物市場規(guī)模從1000億美元上調(diào)至1300億美元。

同全球市場一樣，國內(nèi)GLP-1藥物市場也在高速增長。根據(jù)醫(yī)藥魔方PharmaBI數(shù)據(jù)庫，僅醫(yī)院終端（＞100張床位大醫(yī)院）的GLP-1藥物銷售額在2023已經(jīng)達(dá)到57億元，在2022年同比翻倍的基礎(chǔ)上繼續(xù)大幅增長了67%?？梢灶A(yù)見，這個(gè)增量市場將在未來繼續(xù)釋放潛力，留給后來者的開拓空間不小。

近年來國內(nèi)GLP-1藥物銷售情況（院內(nèi)）

備注：本數(shù)據(jù)代表100張以上床位大醫(yī)院的放大數(shù)據(jù)；2024年銷售額目前截至Q3數(shù)據(jù)

目前，國內(nèi)共有10款GLP-1藥物獲批上市。這些藥物大多數(shù)由跨國藥企開發(fā)，既往國內(nèi)藥企自主研發(fā)的新藥很少，僅有仁會(huì)生物的貝那魯肽和翰森的聚乙二醇洛塞那肽在多年前上市。貝那魯肽雖然已經(jīng)獲批了2型糖尿病和肥胖兩項(xiàng)適應(yīng)癥，但每日3次的給藥頻率或使其在市場競爭中處于劣勢。聚乙二醇洛塞那肽做到了每周一次的長效，但它聚焦于2型糖尿病適應(yīng)癥，且其氨基酸序列與人GLP-1的同源性僅為53%，而人源化程度較低可能會(huì)影響藥物的免疫原性、安全性等。

國內(nèi)GLP-1藥物開發(fā)情況

顯然易見，在下一代長效GLP-1藥物的開發(fā)上，國產(chǎn)替代還有較大的機(jī)會(huì)，包括恒瑞、華東在內(nèi)的一眾國內(nèi)藥企紛紛搶灘布局。而今年，跑在賽道前沿的玩家有望迎來收獲時(shí)刻，這也將開啟新一輪GLP-1藥物市場競逐。

從GLP-1內(nèi)卷中找到出口

像GLP-1這樣的優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)向來可遇而不可求，阿斯利康、羅氏、輝瑞等制藥巨頭都為之“折腰”，國內(nèi)藥企也不例外，這也就難免造成賽道內(nèi)卷。根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫，國內(nèi)藥企開發(fā)的GLP-1藥物管線已超200項(xiàng)，占據(jù)全球同靶點(diǎn)藥物的半壁江山。有5款國內(nèi)藥企開發(fā)的GLP-1周制劑已蓄勢待發(fā)，進(jìn)入申報(bào)上市階段。

已經(jīng)有玩家從GLP-1的內(nèi)卷中找到差異化的出口。從時(shí)間優(yōu)勢上看，銀諾醫(yī)藥的依蘇帕格魯肽α似乎已跑出領(lǐng)先身位，該藥物于2023年9月申報(bào)上市，預(yù)計(jì)將于2025年上半年獲批，有望成為我國首個(gè)自主知識產(chǎn)權(quán)的人源、超長效GLP-1藥物。

在賽道競逐中，速度固然是一重優(yōu)勢，但更為關(guān)鍵的制勝因素還在于產(chǎn)品本身的特性。目前很多國內(nèi)已上市或申報(bào)上市的GLP-1產(chǎn)品屬于動(dòng)物源性GLP-1藥物，它們與人體天然的GLP-1存在差異，可能會(huì)導(dǎo)致免疫原性的風(fēng)險(xiǎn)。另有一項(xiàng)Meta研究[1]分析了不同GLP-1藥物治療60,080例2型糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)和死亡率，結(jié)果顯示，人源性GLP-1藥物司美格魯肽（同源性94%）、利拉魯肽（97%）、度拉糖肽（90%）的心血管保護(hù)作用要強(qiáng)于動(dòng)物源性的艾塞那肽（53%）和利司那肽（50%）。

人源化與長效化是目前GLP-1藥物開發(fā)的趨勢，能夠提早洞察到這兩點(diǎn)并將這種理念融入到藥物分子設(shè)計(jì)之中的玩家并不多，銀諾醫(yī)藥是其中比較具有代表性的一家。它是全球第3家將人源、長效GLP-1藥物開發(fā)推進(jìn)上市的企業(yè)，從亞洲范圍來講，則是首家。

由于天然GLP-1在人體內(nèi)的半衰期短，會(huì)被很快地降解，銀諾醫(yī)藥的研發(fā)團(tuán)隊(duì)運(yùn)用基因工程重組蛋白技術(shù)解決了這一難題。

依蘇帕格魯肽α的分子設(shè)計(jì)融合了多重創(chuàng)新，通過銀諾醫(yī)藥的重組融合蛋白平臺(tái)開發(fā)而成。與天然GLP-1肽相比，依蘇帕格魯肽α具有GLP-1雙分子結(jié)構(gòu)，以及獨(dú)特的天然鉸鏈連接和IgG2 Fc片段設(shè)計(jì)，這使得對GLP-1受體的親和力更強(qiáng)，在體內(nèi)被水解酶降解和腎臟濾過的速度更慢。因此，其表現(xiàn)出療效強(qiáng)、作用持續(xù)時(shí)間長和良好的耐受性。此外，依蘇帕格魯肽α在人源化程度較高的哺乳動(dòng)物細(xì)胞系中產(chǎn)生，這賦予了其強(qiáng)活性、低免疫原性的特性。

在長效化技術(shù)的推動(dòng)下，周制劑雖然已成為主流，但并不是終點(diǎn)。依蘇帕格魯肽α擁有比同類長效GLP-1藥物更長的半衰期，為204小時(shí)。根據(jù)公開資料，司美格魯肽、度拉糖肽及替爾泊肽的平均半衰期分別為168、112和120小時(shí)。依蘇帕格魯肽α的長效作用可能使給藥頻率降低，這不僅使其具備了可每周1次給藥的特質(zhì)，還有實(shí)現(xiàn)每兩周1次給藥的潛力，并提高患者對長期疾病管理的依從性。

對于2型糖尿病這類需長期接受治療的慢病患者，依從性與便捷性優(yōu)勢也將影響其治療選擇。2024年最新發(fā)布的國際和中國肥胖指南均強(qiáng)調(diào)應(yīng)把肥胖視為一種慢性復(fù)發(fā)性疾病，需要進(jìn)行分期及長期管理。依蘇帕格魯肽α的開發(fā)兼顧了這一方面，它給代謝病患者提供了十分簡潔的給藥方案，一步即可直達(dá)目標(biāo)劑量完成自動(dòng)注射。

總體來看，依蘇帕格魯肽α綜合實(shí)力不錯(cuò)，前瞻性地瞄準(zhǔn)了人源化、長效化、便捷性和依從性等多維度迭代趨勢。

GLP-1藥物的跨界實(shí)力

GLP-1藥物之所以能夠激起全球研發(fā)熱潮，一個(gè)核心邏輯在于它覆蓋的潛在適應(yīng)癥足夠廣泛，具有跨疾病領(lǐng)域的治療潛力，背后對應(yīng)的市場足夠大。然而，對于任何一家藥企而言，可投入的研發(fā)資源都是有限的，這就要求企業(yè)在產(chǎn)品的適應(yīng)癥布局上進(jìn)行明確的優(yōu)先級規(guī)劃，找到最適合自身定位與發(fā)展的開拓路徑。

2型糖尿病向來是GLP-1藥物的必爭之地。依蘇帕格魯肽α也將首發(fā)適應(yīng)癥瞄準(zhǔn)于此，其降糖效果極強(qiáng)又快，單藥治療4周的HbA1c降幅即達(dá)1.1%左右，24周降幅達(dá)2.2%[2]。其中，對于基線HbA1c<8.5%的患者，依蘇帕格魯肽α單藥治療24周HbA1c達(dá)標(biāo)率為81.5%。更值得一提的是，依蘇帕格魯肽α帶來的降糖獲益還相當(dāng)持久，對于新發(fā)2型糖尿病患者，停藥后3個(gè)月糖尿病緩解率達(dá)到60%。

國產(chǎn)自主研發(fā)的GLP-1藥物已經(jīng)有資格與司美格魯肽或替爾泊肽一較高下。在SUSTAIN 1-7系列研究中，司美格魯肽可使HbA1c降低約1.4%-1.8%；在SURPASS 1-6系列研究中，替爾泊肽（5mg、10mg和15mg）使HbA1c的降幅約在1.7%-2.4%之間。

除了單藥治療方案，GLP-1藥物與二甲雙胍的聯(lián)合用藥也是一個(gè)值得探索的方向。依蘇帕格魯肽α已率先公布24周聯(lián)用的III期結(jié)果，該組合實(shí)現(xiàn)了1.8%的HbA1c降幅。安全性方面，依蘇帕格魯肽α副作用相對較低，較少惡心嘔吐，臨床適用性較高。

在降糖之外，依蘇帕格魯肽α已展現(xiàn)其跨界潛力，實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)超血糖控制的多維獲益。兩項(xiàng)III期研究顯示，經(jīng)過依蘇帕格魯肽α治療，患者的心血管代謝風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)各項(xiàng)指標(biāo)得到改善，比如收縮壓較基線下降4.09 mmHg，血脂水平亦下降，代謝綜合達(dá)標(biāo)率可達(dá)到31.4%[2]。這意味著，依蘇帕格魯肽α具有多病共治潛力，有望解鎖更多的適應(yīng)癥。

事實(shí)上，布局GLP-1藥物的企業(yè)幾乎都想打開糖尿病之外的更大市場，尤其是司美格魯肽和替爾泊肽切入減肥市場后創(chuàng)造了相當(dāng)可觀的銷售增量，令諸多藥企心向往之。但知易行難，未來能否打入更大的市場占據(jù)一席之地，還是取決于GLP-1藥物在實(shí)踐中的競爭力如何。

依蘇帕格魯肽α正在一步步證明自身的減重潛力。在非糖尿病人群中，一項(xiàng)研究顯示使用依蘇帕格魯肽α治療4周可減重4kg，體重降幅達(dá)6.2%，71%受試者體重降幅≥5%。2024年3月，銀諾醫(yī)藥已啟動(dòng)依蘇帕格魯肽α減重的II期臨床研究，并于7月初完成所有患者入組，預(yù)計(jì)明年初會(huì)有相關(guān)數(shù)據(jù)披露。

不錯(cuò)的減重表現(xiàn)背后，依蘇帕格魯肽α有科學(xué)的作用機(jī)制作為支持，這也是銀諾醫(yī)藥進(jìn)行減重適應(yīng)癥布局的堅(jiān)實(shí)依據(jù)。一方面，它通過激活GLP-1受體發(fā)揮作用，其減少食物攝入，從而減少能量攝入。該機(jī)制與GLP-1減緩胃排空和增強(qiáng)飽腹感的作用一致。此外還通過上調(diào)腹股溝白色脂肪組織（WAT，體脂的一種）中的解偶聯(lián)蛋白1 (Ucp1）而增加能量消耗。另一方面，依蘇帕格魯肽α還有食欲抑制作用。此外，依蘇帕格魯肽α的臨床前研究表明，其減重效果與白色脂肪組織（WAT）及肝臟脂肪的顯著減少有關(guān)，而肌肉量并沒有流失。

在后續(xù)其他適應(yīng)癥的開發(fā)上，銀諾醫(yī)藥選擇了MASH。這是一種危及生命的疾病，可能導(dǎo)致肝臟瘢痕、肝硬化甚至肝癌。然而，針對MASH的有效治療手段尚匱乏，F(xiàn)DA僅在2024年批準(zhǔn)了首款新藥resmetirom，定價(jià)達(dá)4.74萬美元/年，令國內(nèi)患者可望而不可即。

國內(nèi)實(shí)力派玩家的加入，有望更好地滿足MASH領(lǐng)域的未滿足需求。2023年4月，依蘇帕格魯肽α已獲FDA批準(zhǔn)開展IIa期MASH臨床試驗(yàn)。臨床前研究顯示，依蘇帕格魯肽α可明顯改善肝臟脂肪變性和減少炎癥的作用。

不止GLP-1的深耕布局

從布局效率、產(chǎn)品特性到療效表現(xiàn)，再到適應(yīng)癥拓展?jié)摿Γ捞K帕格魯肽α展現(xiàn)的綜合競爭力背后，也體現(xiàn)著其布局者的深厚功力。

銀諾醫(yī)藥創(chuàng)始人王慶華博士兼具科學(xué)家的專業(yè)素養(yǎng)和國際化視野，他曾任多倫多大學(xué)終身教授及加拿大班廷百斯特糖尿病研究中心資深研究員，胰島素的最初發(fā)現(xiàn)誕生于該研究中心。早在2000年初，王慶華教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)在全球率先發(fā)現(xiàn)GLP-1的分子生物學(xué)機(jī)制。

在王慶華教授的掌舵下，諸多創(chuàng)新成果不斷涌現(xiàn)。除依蘇帕格魯肽α之外，銀諾醫(yī)藥還有5款臨床前候選藥物，劍指AD、MASH、肥胖和糖尿病等代謝性疾病。這種深耕布局無疑更能將銀諾醫(yī)藥的創(chuàng)新潛能進(jìn)一步釋放。

其中，AD創(chuàng)新療法YN014已處于IND準(zhǔn)備階段，該藥物可以保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞的同時(shí)減少&beta;-淀粉樣蛋白（A&beta;）、磷酸化tau蛋白及與AD發(fā)病相關(guān)的蛋白的產(chǎn)生和釋放，并且抑制引起大腦炎癥的小膠質(zhì)細(xì)胞的活性。銀諾醫(yī)藥為YN014制定了中美雙報(bào)的臨床策略，從一開始就堅(jiān)定走國際化道路。

從量變到質(zhì)變的過程中，銀諾醫(yī)藥已形成自身獨(dú)特的新質(zhì)生產(chǎn)力，并獲得了業(yè)界的認(rèn)可。2024年9月，銀諾醫(yī)藥還榮登由中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心主辦的“2024年中國醫(yī)藥新銳創(chuàng)新力量”榜單。

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